En 1499, la paix entre l'Empire ottoman et Venise durait depuis vingt ans, favorisée par la présence aux mains des Européens du prétendant à l'Empire Djem1, le frère du sultan Bayezid II. Depuis sa défaite au cours de la précédente guerre, la République ne possédait plus en Grèce continentale que quelques enclaves : Navarin, Modon et Coron en Messénie, Lépante, Monemvasia.  

La mort de Djem rendit les mains libres au Sultan, qui développa sa flotte notamment en 1498-1499. De son côté, Venise était mal préparée à la guerre : les garnisons et les fortifications avaient été négligées et la flotte manquait d'expérience. Le siège de Lépante débuta en août 1499, par la terre. La flotte ottomane gagna le golfe de Corinthe après avoir ravagé le golfe de Coron et eu des accrochages victorieux avec les Vénitiens sur les côtes de Messénie. La ville tomba le 29 août. Les Ottomans lancèrent par ailleurs des attaques en Dalmatie et jusqu'au Frioul.  

Après l'interruption des opérations en hiver et l'échec d'une ambassade vénitienne, les hostilités reprirent : Modon tomba le 9 août 1500 après six semaines de siège, suivie par Coron et Navarin. La perte des « yeux de la République » (surnom des villes de Coron et Modon), possessions vénitiennes depuis trois siècles, revêtait une importance symbolique que N. Vatin qualifie de « fin d'un monde ». Cependant, grâce à l'aide des Espagnols, Venise captura l'île de Céphalonie en décembre.  

Le 30 mai 1501, une alliance fut conclue entre Venise, le Pape et la Hongrie. Le 30 août 1502, les Vénitiens s'emparèrent de Leucade avec l'appui d'une flotte papale, mais ils perdirent la cité albanaise de Durazzo la même année.